Die große Eröffnung der Notaufnahme des Chicago Medical Centers wird von einem schweren Zugunglück überschattet. Das neugegründete Team bekommt es bereits an seinem ersten Arbeitstag mit einem Ansturm von Unfallopfern, mit zum Teil schwersten Verletzungen, zu tun. Verwaltungschefin Sharon Goodwin und ihre Belegschaft gehen an ihre Grenzen, um dem Chaos Herr zu werden. Mit vereinten Kräften versuchen der neu eingestellte Traumatologe Dr. Connor Rhodes, die schwangere Kinderärztin Dr. Natalie Manning, Oberarzt Dr. Will Halstead, der militärisch geschulte Dr. Ethan Choi, Schwester April Sexton und der Chef der Psychiatrie, Dr. Daniel Charles, gemeinsam Leben zu retten. Vervollständigt wird das Team durch die Medizinstudentin Sarah Reese, die auf die harte Tour lernen muss, was es bedeutet, in einer Notaufnahme zu arbeiten.